VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH)
Primer factor responsable del Cáncer de Cuello Uterino
(Información de carácter técnico)

La infección por virus de papiloma humano (VPH) es  una de las infecciones de transmisión sexual más común,  por lo que constituye un problema de salud pública  a nivel global.  En la actualidad, se ha establecido que la infección por los genotipos oncogénicos de VPH, constituye el primer factor de riesgo del cáncer de cuello uterino.

Los virus son elementos genéticos constituidos por un solo tipo de ácido nucleico (ADN o ARN), que no pueden reproducirse por sí mismos, por lo que se apropian de la maquinaria de una célula huésped para sintetizar las proteínas virales y en algunos casos para replicar el genoma viral (Lodish, 2005).

La partícula viral completa, madura e infecciosa se denomina virión, está constituida por el ácido nucleico, que se encuentra encerrado en una cubierta proteica o cápsida, compuesta de múltiples copias de una o más proteínas denominadas capsómeros, cada una de las cuales está codificada por un gen viral único (Lodish, 2005).  La cápsida más el ácido nucleico encerrado se denomina nucleocápsida.  Los virus envueltos poseen una membrana externa o envoltura que rodea la nucleocápsida, y se encuentra formada por  una bicapa fosfolipídica y algunas proteínas codificadas por el virus (Garoff, 1998; Lodish, 2005).  Esta membrana se adquiere en las últimas etapas de ensamblaje del virus y, es a través de la cual ocurre el proceso de unión específica a un determinado tipo celular del hospedador (Garoff, 1998). En los virus animales desnudos, la nucleocápsida se encuentra rodeada de una capa fosfolipídica externa derivada de la membrana plasmática de la célula hospedador y contiene abundantes glucoproteínas virales (Garoff, 1998; Lodish, 2005).

Virus del Papiloma Humano:

Los papillomavirus, pertenecen a la familia Papillomaviridae (también llamada Papovaviridae).  Hasta el momento se han identificado alrededor de 100 genotipos de estos virus (Büchen, 2006).

Características generales de la familia Papillomaviridae:

• El virión consiste en una cápsula desnuda de simetría icosahédrica, con un radio de 40 - 55 nm, conformado por 72 capsómeros.
• El genoma tiene una longitud de 5,3 a 8 kb, está constituido por ADN doblecadena circularmente cerrado, con un 40-50% de contenido de G-C (Büchen, 2006).
• El genoma codifica seis proteína tempranas (E1,E2,E4,E5,E6 y E7) dos proteínas tardías (L1 y L2), y una región reguladora no-codificante denominada región larga de control (LCR – long control region –). La organización general del genoma del VPH  se muestra en la figura 2. Los genes tempranos contribuyen a la replicación y transformación viral,  los genes tardíos codifican las proteínas de la cápsida, y la región LCR contiene el origen de replicación (Calero, 2005; Govan, 2008; Paavonen, 2007).

Relación entre VPH y cáncer de cuello uterino:

La infección por virus de papiloma humano (VPH) es  una de las infecciones de transmisión sexual más común,  por lo que constituye un problema de salud pública  a nivel global.  Existen fuertes evidencias que indican que el VPH es capaz de causar cáncer de cuello uterino, vaginal, de vulva, anal, de pene, y verrugas genitales (Hausen, 2009; Jackson, 2000; Wittet, 2008).  Con frecuencia, el virus de papiloma humano produce en la boca y garganta el papiloma oral y el papiloma laríngeo, también se han reportado casos de papiloma de la conjuntiva del ojo y de papiloma nasal (Bello, 2001; Guerra, 2007; Nakamura, 1999).

Los genotipos de VPH se clasifican de acuerdo a su capacidad para causar cáncer en bajo riesgo (no oncogénicos)  y alto riesgo (oncogénicos). Hasta la fecha han sido identificados los siguientes:

Transmisión del VPH:

Se estima que al menos 50% de los hombres y mujeres de todo el mundo han estado en contacto con VPH en algún momento de sus vidas, siendo el hombre el principal transmisor asintomático de este virus. La prevalencia de infección por VPH es mayor entre las mujeres y hombres sexualmente activos, pero estas infecciones son generalmente transitorias, y los individuos  infectados son capaces de eliminar el virus sin intervención médica y sin el desarrollo de algún tipo de cáncer. De esta forma, una respuesta inmunitaria efectiva, las características genéticas individuales, y el chequeo ginecológico anual, pueden ser determinantes en la progresión de un cáncer de cuello uterino inducido por VPH (Simonetti, 2009; Vajdic, 2006).

La forma más común de transmisión del VPH es a través del contacto de piel con piel, sin implicar necesariamente el coito, por lo que el sexo oral también es un mecanismo de contagio. Algunas investigaciones sugieren que los objetos de uso personal como prendas de vestir (fómites), así como los “juguetes sexuales”  pueden constituir un reservorio o foco de infección (Bailey, 2000; Marrazzo, 2004; Moscicki, 2005).  Una mujer embarazada con  infección por VPH genital puede transmitir el virus a su bebé durante el parto vaginal,  siendo la causa más común de infección por VPH en la boca, laringe o garganta, por lo que en estos casos se recomienda realizar una cesárea (Tenti, 1999).

Diagnóstico de VPH:

Las lesiones por VPH pueden afectar de forma aislada, multicéntrica o multifocal a cualquier parte del tracto genital inferior y a la región perineoanal, por lo que ante cualquier lesión detectada, debe hacerse un estudio exhaustivo del cuello uterino, vagina, vulva, uretra, perineo y ano, así como el estudio de la pareja o parejas sexuales.

La exploración clínica de la mujer, deberá incluir una inspección minuciosa con buena iluminación de toda la vulva y región perineoanal, y un examen detallado con espéculo del cuello uterino y la vagina, dada la frecuente multicentricidad de la infección.  En el hombre se inspeccionará cuidadosamente el glande y el meato uretral, el prepucio y el surco balanoprepucial, el tallo del pene, el escroto y la región perianal (OMC, 2009).

Métodos morfológicos:

Citología: La citología mediante la tinción de Papanicolaou, es un  método de cribado, no de diagnóstico ya que permite detectar alteraciones celulares (coilocitolosis), que son indicativas de una infección por VPH. De obtenerse  una citología compatible con infección por VPH, debe practicarse una colposcopia en todo el tracto genital inferior.

Colposcopia: La colposcopia detecta todas las lesiones subclínicas como epitelios blancos de morfología y extensión variables, que aparecen tras la aplicación de ácido acético al 5%. Esta prueba por sí sola es bastante inespecífica en la vulva, dado que el vestíbulo se puede blanquear ante cualquier proceso inflamatorio, y algo inespecífica en el cuello uterino, razón por la que siempre debe ser valorada por el colposcopista.

Biopsia: Toda lesión sospechosa debe ser biosiada, a pesar que las verrugas genitales en muy pocas ocasiones precisan una confirmación histológica, dado a su escaso porcentaje de asociación con lesiones preneoplásicas. Sin embargo, se recomienda biopsia en todos los condilomas cervicales localizados en la conjunción escamosocilíndrica, y en el resto, solo en casos de duda, cuando la lesión no responde al tratamiento o incluso empeora durante el mismo, en pacientes inmunosuprimidos o cuando son pigmentados, fijos y ulcerados, y en todo caso de condiloma gigante o de lesiones papulares masculares, debido a la posible patología neoplásica o preneoplásica añadida.  La biopsia a partir de la lesión sospechosa es una forma rutinaria y establecida de confirmar el diagnóstico histopatológico, y permite un diagnóstico de gran precisión sobre el grado de lesión precursora o malignidad (OMC, 2009).

Microscopia electrónica: esta técnica no es asequible a muchos patólogos, sólo permite diagnosticar los viriones en las células maduras, y es escasamente útil en las lesiones precursoras.

Métodos inmunohistoquímicos:

En el método clásico para detección de anticuerpos anticápside, se emplean anticuerpos policlonales frente a un antígeno común de proteínas tardías.  Sin embargo, presentan una baja sensibilidad (positivos sólo en 30-50%  de los condilomas), ya que los anticuerpos solo tiñen células que expresan proteínas tardías, y no detectan infecciones latentes y probablemente tampoco la mayoría de las infecciones subclínicas, por la escasa cantidad de antígeno presente en las células infectadas.  No son de utilidad como métodos de pronósticos de la enfermedad debido a la ausencia de correlación con la evolución clínica (OMC, 2009).

Métodos moleculares:

Los métodos de biología molecular tienen como ventaja que permiten detectar el ADN incluso cuando está integrado al genoma de la célula hospedadora; son los únicos métodos fiables para detectar la mayoría de las infecciones (incluso las subclínicas y latentes); presentan una elevada sensibilidad y especificidad, y son los únicos métodos que permiten conocer  el tipo de VPH y la presencia de infecciones mixtas.

De bajo riesgo: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108.

De alto riesgo: 16, 18, 31, 35, 33, 39, 45, 51, 52, 58, 59, 68, 73 y 82.

1. Técnicas de hibridación molecular: Todos los ensayos de hibridación se basan en la mezcla de hebras sencillas de ácido nucleico muestra o diana, no marcado, con una sonda de secuencia conocida, marcada, bajo condiciones experimentales que permitan el apareamiento de bases complementarias (Luque, 2002).  Entre los métodos empleados para el diagnóstico y detección de VPH se pueden citar: la hibridación de Southern, el “Dot-blot” e hibridación en fase líquida. La mayoría de estos métodos sólo se utilizan en investigación científica, y presentan la desventaja de necesitar grandes concentraciones de ADN.
2. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): esta técnica consiste en efectuar una replicación repetitiva in vitro de genes o secuencias de ADN polimórficas.   Amplificar o copiar varias veces una misma secuencia de ADN, aumenta de forma proporcional la sensibilidad de esta técnica, de forma que el tiempo para la realización del estudio se reduce considerablemente, así como la cantidad de muestra biológica o tejido por analizar (Sambrook, 2001).  Otra de las ventajas que presenta la PCR es su utilidad a partir de, prácticamente, cualquier muestra (cortes parafinados, raspados cervicales, exudado vaginal, orina en casos de papilomas en meato uretral, etc.)
3. Técnica de captación de híbridos de segunda generación (HCII): la captación de híbridos se basa en una hibridación en microplaca con amplificación de señal por quimioluminescencia, que permite detectar ADN del VPH (Luque, 2002). El procedimiento es fácilmente automatizable y más asequible que las técnicas de PCR. La captación de híbridos de segunda generación (HCII), detecta de forma simultánea un coctel de 13 genotipos de alto riesgo en una primera reacción, y 5 genotipos de bajo riesgo en una segunda reacción. Esta tecnología permite identificar a las mujeres con genotipos oncogénicos y, por lo tanto con un mayor riesgo de progresión.

Vacuna contra el VPH:

La vacuna contra el VPH es una mezcla de las principales proteínas de la cápside  del virus (partículas similares al virus – VLPs −), que no son capaces de causar infección, ya que no contienen el ADN viral, pero que son altamente inmunogénicas y ofrecen protección contra el virus (Govan, 2008).

Actualmente, pueden encontrarse dos vacunas contra los genotipos más frecuentes de VPH en el mercado internacional, siendo ésta una herramienta fundamental en la lucha contra el cáncer de cuello uterino. Su permisología en el país aun está en trámites.

Eficacia de la vacuna:

La eficacia de esta vacuna, ha sido demostrada en las mujeres que todavía no han estado expuestas al VPH, por lo que se recomienda en las mujeres que no hayan tenido un primer contacto sexual. Ofrece protección durante un mínimo de 5,5 años, y se están realizando estudios para  determinar si se requiere una dosis de refuerzo. Esta vacuna no protege contra los otros genotipos de VPH, ni contra las otras infecciones de transmisión sexual, por lo que se debe continuar utilizando el preservativo en cada contacto sexual, como principal método de protección (Govan, 2008).

Recomendaciones de la Sociedad Anticancerosa de Venezuela:

• Toda mujer que haya iniciado su vida sexual debe acudir al ginecólogo una vez al año para realizarse una citología o Prueba de Papanicolaou.
• Evitar el contacto sexual con múltiples parejas.
• Utilizar el preservativo (condón) durante el acto sexual, ya que éste ayuda a minimizar el riesgo de contraer VPH y otras infecciones de transmisión sexual (ITS). No obstante, vale resaltar que el uso del condón no es 100% eficiente para estos efectos.
• Mantener una buena higiene.

Adicionalmente, hay que tener en cuenta que otras herramientas para el control de la natalidad como el diafragma, las píldoras anticonceptivas y los dispositivos intrauterinos no brindan protección contra la infección por VPH ni por otras ITS.

Trabajos citados